En lo que respecta a su relación con la sobrenaturaleza, hay que destacar que los animales eran seres muy cercanos a los dioses. Numerosas eran las deidades que se vinculaban de alguna u otra forma con los animales, ya fuera porque el dios era un animal (como Xólotl, el dios perro), por su nombre (como Quetzalcóatl- serpiente emplumada- o Huitzilopochtli -colibrí de la izquierda-), por sus atavíos zoomorfos o porque se creía que el numen tenía la capacidad de manifestarse como un animal. Además de ser muy próximos a las deidades del panteón mesoamericano, muchos animales tiene un papel preponderante en los mitos, tanto en los de creación del mundo, como los que explican la llegada de algún elemento a la vida humana, como el fuego.

   Dos conceptos fundamentales nos permiten comprender la complejidad simbólica de los animales: tonalismo y nagualismo. El primero de ellos hace referencia a la supuesta capacidad de algunos individuos para convertirse en animales, mientras que el segundo nos remite a que todos los hombres se relacionaban, por el día de su nacimiento o de su baño ritual, con algún animal. Se creía que este último sería determinante para algunos aspectos de su vida.

   El tonalismo era entendido como una forma de posesión que supuestamente realizaban los hombres, los dioses y los muertos, en diversos seres entre los que predominan los animales. De acuerdo con el investigador Alfredo López Austin, la identidad anímica (una especie de alma) que realizaba dicha posesión era el Ihíyotl, misma que se creía estaba albergada, antes de salir de su dueño, en el hígado. No todos tenían la capacidad de realizar estas posesiones, sino que era una cosa de hechiceros o de personajes muy relevantes. Tezcatlipoca es el dios que, por excelencia, se transforma en un mayor número de animales (como el pavo y el jaguar), en cosas o en seres fantasmales. Este concepto se encontraba también difundido entre los mayas.

   La noción de tonalismo, se relaciona con la entidad anímica que se creía estaba alojada en la cabeza: el tonalli. Este concepto  nos remite a que una persona podía establecer un vínculo con un animal, "que vivía en el monte", desde los primeros días de su vida. Esta relación sería permanente y era sencilla de establecer. Al respecto, cabe destacar que en el calendario ritual nahua, conocido como tonalpohualli, de veinte signos o glifos, diez de ellos corresponden a animales (águila, cocodrilo, conejo, jaguar, lagartija, mono, perro, serpiente, venado y zopilote). Nacer o recibir el baño ritual en un día con el signo de un animal implicaba una influencia para toda la vida. Por ejemplo, el que nacía en un día conejo tendría predisposición a ser borracho, mientras que el que lo hacía en un día venado sería tímido o cobarde.

   La cacería fue tan importante que en la veintena de Quecholli se realizaban diferentes ritos en honor al dios de la caza, Mixcóatl. Gracias a la obra de Sahagún podemos mencionar que algunos peces, los crustáceos, el venado, el guajolote, el perro, algunas aves y los conejos eran comestibles. Los animales también se usaron para preparar remedios medicinales, pero generalmente como ingredientes secundarios, ya que las hierbas eran el principal componente. Para hacer estas preparaciones se aprovechaban los órganos, los fluidos corporales, los huesos, las pieles, las garras, etcétera. Un animal es especialmente importante en la vida y en la muerte de los hombres: el perro. Los individuos que fallecían por enfermedad común o vejez, debían ser cremados junto con el perro de color bermejo que habían poseído en vida. Se creía que el can sería de ayuda para cruzar el río Chiconahuapan, que se encontraba en el camino al Mictlan.

   Este edificio, también conocido como el Huey Teocalli, se componía por dos adoratorios dedicados a los dioses Tláloc y Huitzilopochtli, los cuales se vinculaban a cierto tipo de fauna en particular. En lo que respecta al simbolismo de la mitad sur del Templo Mayor, la cual se encontraba dedicada a la deidad guerrera de los mexicas, Huitzilopochtli, se ha interpretado que representaba la Montaña Serpiente o cerro de Coatépec.

   El águila (Aquila chrysaetus) es un animal relacionado con el Sol, seguramente por la majestuosidad con que aparentemente vuela delante del astro. Esta ave participa en uno de los mitos de creación junto con el animal que es su contraparte: el jaguar. Ambos estaban estrechamente vinculados en las órdenes militares del Posclásico. Uno de los mitos prehispánicos cuenta que en Teotihuacan, lugar en el que se crearon el Sol y la Luna, el águila paso por la hoguera en que se sacrificaron los dioses que quedaron convertidos en astros. Al cruzar el águila, parte de las plumas se le quemaron: por eso es blanca con negra. El jaguar también saltó por encima de la pira y también se quemó, por lo que quedó manchado. Las plumas de águila fueron elementos muy importantes en los atavíos de los personajes de la elite mexica y también de los dioses, aspecto que queda asentado en los códices y otras representaciones.